Estabilidad y Degradación de Fármacos

1. Medidas para Fármacos Oxidables

La oxidación es un mecanismo común de descomposición de fármacos, que implica la pérdida de electrones de la molécula. La mayoría de los fármacos se encuentran en su forma reducida y son susceptibles a la oxidación, especialmente en presencia de oxígeno (O₂). Esta puede ser reversible (oxidación) o catalizada por luz, calor o metales pesados (auto-oxidación).

Para trabajar con un fármaco fácilmente oxidable, se deben tomar las siguientes precauciones:

• Protección contra la luz: Usar envases opacos.
• Eliminación del O₂: En inyectables, desplazar el oxígeno con nitrógeno (N). En sólidos, asegurar la hermeticidad del envase.
• Evitar el contacto con metales pesados.
• Evitar temperaturas elevadas.
• Utilizar antioxidantes (por ejemplo, agentes reductores).

Estudios de Estabilidad de Medicamentos

2. Necesidad de Estudios de Estabilidad

Sí, es necesario realizar un estudio de estabilidad para una nueva forma farmacéutica de paracetamol. Al modificar la forma farmacéutica (FF), se pueden alterar las propiedades del medicamento y, por lo tanto, su estabilidad. Se debe realizar un estudio de cinética para describir la ecuación de velocidad de degradación del medicamento. Esto permite determinar el periodo de validez (tiempo hasta que se degrada el 10% del fármaco) y la fecha de caducidad (tiempo en el que el medicamento mantiene el 90% de su principio activo sin modificaciones apreciables).

Influencia de la Temperatura en la Estabilidad

3. Ecuación de Arrhenius

El efecto de la temperatura en la velocidad de degradación de un fármaco se describe mediante la ecuación de Arrhenius:

K = A e^-Ea/RT

Donde:

• K: Constante de velocidad.
• A: Factor de frecuencia.
• Ea: Energía de activación.
• R: Constante de los gases.
• T: Temperatura (en Kelvin).

Esta ecuación es útil para predecir la estabilidad de un producto a temperaturas normales a partir de datos obtenidos a temperaturas elevadas (estudios acelerados de estabilidad).

Optimización de la Filtración

4. Filtración de Suspensiones Viscosas: Ecuación de Carman

Para optimizar la filtración de una suspensión viscosa y concentrada de material cristalino según la ecuación de Carman, se deben considerar los siguientes parámetros:

• Presión: Al ser un material cristalino, forma una torta incompresible. La velocidad de filtración aumenta al aumentar la presión.
• Cantidad y características del sólido: Realizar un pretratamiento para aumentar el tamaño de partícula y, por ende, la velocidad de filtración.
• Medio y área filtrante: Reducir la resistencia específica aumentando la superficie de filtración (mayor número de poros).
• Viscosidad del fluido: Disminuir la viscosidad aumentando la temperatura o diluyendo con un fluido de baja densidad.

5. Filtración de Fluidos con Partículas Coloidales

Para filtrar un fluido con alto contenido de partículas coloidales y recuperar tanto el líquido como las nanopartículas, se propone el siguiente protocolo:

1. Pretratamiento: Aumentar el tamaño de las partículas mediante floculación o coagulación (usando electrolitos y la teoría DLVO).
2. Filtración en profundidad: Retener las partículas (ahora más grandes) y recuperarlas.
3. Filtración en membrana (filtración tangencial): Este paso es crucial como proceso final, ya que la filtración en profundidad puede liberar fragmentos o impurezas. Se utilizan coadyuvantes para evitar la colmatación del filtro.

Pulverización y Fluidez

6. Obtención de Polvo de Alta Fluidez

Después de la pulverización húmeda de un material termolábil, para obtener un polvo de alta fluidez, se debe realizar una elutriación. La pulverización reduce el tamaño de partícula, aumentando la superficie y empeorando las propiedades de flujo. La elutriación separa las partículas por tamaño, permitiendo seleccionar las de mayor tamaño, que tendrán mejor fluidez. Se utilizaría un elutriador.

Mezclado de Polvos

7. Mezcla de Polvos para Comprimidos

Para elaborar una mezcla de polvos para comprimidos de 200 mg con 2 mg de principio activo, se realizaría un mezclado por difusión, utilizando mezcladores estáticos con agitación interna.

Dado que el principio activo está en una proporción mucho menor que los excipientes, se recomienda un proceso de mezclado geométrico:

1. Mezclar la totalidad del principio activo (x gramos) con una cantidad igual (x gramos) de excipientes.
2. Mezclar el polvo resultante con una cantidad igual de excipientes para obtener 4x gramos de mezcla.
3. Continuar el proceso hasta agotar todos los componentes.

Esto asegura una distribución más homogénea del fármaco y una dosificación más precisa. Otra opción es mezclar primero el fármaco con el excipiente con el que tenga mayor afinidad y luego añadir los demás componentes.

8. Control de Estabilidad de la Mezcla

Para controlar la estabilidad de la mezcla y evitar la segregación, se deben considerar los siguientes aspectos:

• Tamaño de partícula: Igualar el tamaño de las partículas, con un tamaño óptimo que favorezca la cohesión y un cierto grado de ordenación.
• Forma: Idealmente, las partículas deben ser lo más esféricas posible. Se puede usar un micronizador para lograr esto y ajustar el tamaño.
• Rugosidad: Si las partículas son rugosas, se pueden usar lubricantes.
• Densidades: Si las densidades son muy diferentes, se puede realizar una granulación.
• Cargas eléctricas: Aumentar la humedad para evitar la formación de cargas eléctricas.

Pulverización de Sólidos Amorfos

9. Pulverización de Sólidos con Propiedades Plásticas

Para pulverizar un sólido amorfo con propiedades plásticas marcadas, se requiere una gran cantidad de energía. Para optimizar el proceso, se deben controlar:

• Temperatura: Trabajar a bajas temperaturas para que el sólido se comporte de manera más quebradiza (menor movilidad de dislocación de enlaces).
• Velocidad de aplicación de la fuerza: Aplicar la fuerza rápidamente para facilitar la fractura (menor tiempo para formar enlaces permanentes y favorecer la deformación elástica en lugar de plástica).

Factores en la Pulverización con Molino de Bolas

10. Eficacia de la Pulverización en Molino de Bolas

Los factores que afectan la eficacia de la pulverización en un molino de bolas son:

• Velocidad de rotación: Debe ser suficiente para que las bolas y las partículas asciendan y caigan por gravedad (mecanismo de impacto + roce). Evitar la velocidad crítica, donde las bolas giran con el cilindro. La velocidad óptima es 65-80% de la velocidad crítica.
• Tamaño de las bolas: Tamaño mínimo para fracturar las partículas por impacto.
• Carga de las bolas: Mayor eficacia cuando ocupan el 50% del volumen del cilindro.
• Carga del material: Mayor eficacia cuando el material ocupa 1/3 del volumen del cilindro.

Secado de Materiales Termolábiles

11. Secado de Suspensión Termolábil

Para secar una suspensión de un material termolábil y obtener un polvo de alta fluidez, se seleccionaría el secado por vaporización (spray drying). La temperatura de la partícula se mantiene baja, lo que es ideal para materiales termolábiles, y se obtienen partículas uniformes con excelentes propiedades de flujo.

Optimización del Proceso de Filtración (Repetición)

13. Optimización de la Filtración según Carman

Las consideraciones para optimizar un proceso de filtración según la ecuación de Carman son (resumen):

• Presión: Idealmente, material cristalino (torta incompresible) para aumentar la velocidad con mayor presión.
• Cantidad y características del sólido: Pretratamiento para aumentar el tamaño de partícula (coagulación/floculación).
• Medio y área filtrante: Aumentar la superficie de filtración para reducir la resistencia.
• Viscosidad del fluido: Menor viscosidad implica mayor flujo y eficiencia.

Mezclado de Materiales Poco Cohesivos

18. Mezclado de Materiales con Tendencia a la Segregación

Para mezclar materiales poco cohesivos con alta tendencia a la segregación, se utilizaría un mezclador estático SIN agitación interna. Este tipo de mezclador promueve un mezclado convectivo y permite trabajar con grandes volúmenes de material. Las fuerzas de cohesión dependen de la superficie de las partículas; a menor tamaño, mayores fuerzas de cohesión, pero menor movilidad. Un mezclador estático sin agitación interna ayuda a mantener la homogeneidad en estos casos.

Criterios de Selección de Técnicas de Esterilización

19. Criterios de Selección de Esterilización

La selección de la técnica de esterilización depende de:

• Estabilidad del material.
• Aplicaciones.
• Condiciones estándar (tiempo, temperatura, presión, etc.).
• Producto a esterilizar (naturaleza, cantidad, grado de contaminación inicial).
• Eficacia (por ejemplo, el agua hirviendo no destruye todas las endosporas ni algunos virus).

Protocolo de Liofilización

20. Protocolo de Liofilización de un Antibiótico

Para liofilizar un antibiótico para disolución extemporánea rápida, se seguiría este protocolo:

1. Preparación del producto.
2. Congelación: Por debajo del punto eutéctico (determinado previamente) con congeladores independientes o en el liofilizador. La velocidad y temperatura de congelación afectan la calidad del producto. Congelar a -40/-50°C a baja velocidad para favorecer la rápida disolución.
3. Sublimación (desecación primaria): Eliminar el agua libre. Se realiza en el liofilizador a baja presión (bomba de vacío). El vapor de agua se recoge en un condensador. Aplicar calor (calor de sublimación) para mantener el proceso endotérmico, pero sin superar el punto eutéctico para evitar la fusión (puffing).
4. Desorción (desecación secundaria): Eliminar el agua ligada (humedad final < 1%). Reducir la presión al mínimo y aumentar la temperatura (sin riesgo de fusión, ya que no hay agua libre).

Puntos críticos:

• Determinación precisa del punto eutéctico.
• Control riguroso de la temperatura durante la sublimación para evitar el puffing.
• Asegurar una baja presión y temperatura adecuada durante la desorción para eliminar el agua ligada.
• Velocidad de congelación lenta para una rápida disolución.