Metabolismo del Glucógeno y su Regulación

Introducción

La disponibilidad de glucosa es primordial para que las células puedan desarrollar de forma eficaz su metabolismo y sus funciones. El mantenimiento de una concentración adecuada de glucosa es crucial para el organismo, por ello, la concentración de glucosa disuelta en plasma está sujeta a una regulación precisa. En condiciones normales, la concentración de glucosa disuelta en plasma es de 80-110 mg/dL.

Este proceso se lleva a cabo, en parte, regulando diversas rutas como la síntesis y degradación del glucógeno, o bien mediante la síntesis de glucosa a partir de precursores hidrocarbonados más simples en una ruta denominada gluconeogénesis. Todas estas rutas están perfectamente coordinadas según las necesidades energéticas o sintéticas que tengan las células en cada momento.

Metabolismo del Glucógeno

Un individuo adulto ingiere a lo largo del día unos 500g de glúcidos, la mayor parte procede del almidón de cereales, legumbres y frutas y una parte más pequeña proviene del glucógeno ingerido con los productos animales.

Cuando la concentración de glucosa en sangre desciende, el glucógeno almacenado se degrada, mientras que en el caso contrario, el excedente de glucosa se almacena en forma de glucógeno.

Este tipo de almacenamiento de glucosa permite condensar multitud de hexosas sin cambiar la osmolaridad de la célula; por otra parte, la liberación de los monómeros es muy rápida.

Degradación del Glucógeno o Glucogenólisis

El proceso de degradación se inicia con la actividad de la glucógeno-fosforilasa, que cataliza la rotura del enlace glucosídico alfa(1-4) del extremo no reductor (OH del carbono 4) de la molécula de glucógeno, separando una molécula de glucosa-1-fosfato y dejando la cadena de glucógeno más corta, con una unidad menos de glucosa. La enzima aprovecha la energía de la rotura del enlace glucosídico para realizar una fosforilación en el sustrato sobre la molécula de glucosa que separa. No se consume ATP, ya que se utiliza un fosfato inorgánico del citoplasma, lo cual es muy ventajoso desde el punto de vista energético, pues el producto sale en su forma activada y no necesita consumir ATP para entrar en la vía glucolítica.

La enzima detiene su actividad antes de llegar al origen de una ramificación, cuando la rama que está siendo degradada tiene ya solo cuatro restos de glucosa. Para continuar el proceso degradativo deben eliminarse los puntos de ramificación, acción realizada por la enzima desramificante, que presenta dos actividades catalíticas:

1. una actividad glucosil-transferasa, que rompe el enlace glucosídico alfa(1-4) de tres restos de glucosa de la ramificación para transferirlos a la cadena lineal, dejando en la ramificación únicamente un resto de glucosa unido por enlace alfa (1-6), y
2. una actividad amilo-alfa(1-6)-glucosidasa, que escinde el último resto de la rama mediante la hidrólisis del enlace glucosídico alfa(1-6).

En las células hepáticas existe una enzima, la glucosa-6-fosfatasa, localizada en la cara interna de las membranas del retículo endoplásmico liso, que hidroliza el grupo fosfato de la molécula y permite que la glucosa difunda al exterior de las células.

De esta manera la glucosa libre puede salir fácilmente, proceso que resulta muy difícil para la glucosa fosforilada. Mediante esta última actividad enzimática el hígado libera glucosa a la sangre en los intervalos entre las comidas y cuando se requiere por actividad muscular.

Síntesis de Glucógeno o Glucogénesis

En los animales, el excedente de glucosa se almacena en forma de glucógeno en hígado y músculo. El hígado sirve como almacén de glucosa para todo el organismo, mientras que el glucógeno del músculo funciona como depósito propio para desarrollar la contracción muscular.

Para realizar la polimerización de la glucosa se necesita la participación del ribonucleótido UTP (uridin-trifosfato) que activa las moléculas de glucosa haciéndolas más reactivas.

El segundo paso, una reacción clave en la formación de glucógeno, está catalizada por la UDP-glucosa-pirofosforilasa, que forma un enlace de alta energía entre la molécula de glucosa-1-fosfato y el nucleótido UTP.

La molécula de UDP-glucosa se convierte en el donador de unidades de glucosa para la síntesis. A continuación, la glucógeno-sintasa cataliza la formación de un enlace glucosídico alfa (1-4) en una cadena en crecimiento, y en esta reacción de elongación se desprende el nucleótido UDP.

La glucógeno-sintasa sólo puede añadir unidades de glucosa sobre una cadena mínima de glucógeno formada por ocho restos de glucosa que funciona como un cebador.

La glucogenina, una proteína que cataliza la unión de ocho unidades de glucosa, realiza la síntesis de novo desde la primera unidad de glucosa y es abastecida de igual forma por moléculas de UDP-glucosa. La glucogenina permanece unida a la molécula en crecimiento.

La formación de las ramas la realiza una enzima ramificante que cataliza la creación de enlaces alfa(1-6). La presencia de las ramas favorece la compactación de la molécula e incrementa la solubilidad del glucógeno; por otro lado, aporta multitud de extremos no reductores, que constituyen el punto de acción tanto para la glucógeno-sintasa como para la glucógeno-fosforilasa. De esta manera, mediante la ramificación, se aceleran los procesos de biosíntesis y degradación.

La acción de la enzima ramificante exige que la cadena alfa(1-4), o cadena lineal en crecimiento, tenga al menos 11 residuos para poder realizar el corte de los siete últimos y formar un enlace alfa(1-6).

El coste energético de almacenar glucosa en glucógeno es relativamente bajo, ya que la incorporación de cada unidad de glucosa al polímero es de un enlace de alta energía (el consumido de UTP a UDP). Mientras que en la oxidación total de una molécula de glucosa se generan unos 30-32 ATP.

Regulación del Metabolismo del Glucógeno

Glucógeno Fosforilasa Muscular

Se presenta en dos formas interconvertibles, fosforilasa a (activa) y b (menos activa). El AMP que se acumula durante el ejercicio se une a la fosforilasa activándola.

Glucógeno Fosforilasa Hepática

Regulada de forma covalente por el glucagón. Cuando los niveles de glucosa en sangre son demasiado bajos el glucagón activa la fosforilasa b quinasa que convierte a la fosforilasa b en su forma activa a, provocando la liberación de glucosa a la sangre. Cuando los niveles de la glucosa en sangre vuelven a la normalidad, la glucosa entra en los hepatocitos y se une al centro alostérico de la fosforilasa a, esto produce un cambio conformacional que hace que los residuos fosforilados de Ser quede disponibles para la enzima fosforilasa fosfatasa que los elimina inactivando a la enzima.

Un primer tipo de regulación es:

Por fosforilación/desfosforilación: Reguladas por la acción de un par de enzimas quinasa/fosfatasa que le incorporan o le eliminan un grupo fosfato:

• Glucógeno-sintasa: activa en forma desfosforilada
• Glucógeno-fosforilasa: activa en forma fosforilada

De esta manera se consigue que no estén activadas al mismo tiempo.

El equilibrio entre formación y degradación, tanto en hígado como en músculo están regulados tanto hormonalmente como por efectores alostéricos de forma diferente, predominando la regulación energética en músculo y la glucemia en hígado, además:

• Músculo esquelético
  • Glucógeno-fosforilasa:
    • Regulación hormonal por adrenalina (+)
    • Regulación alostérica por estado de actividad del músculo.
  • Glucógeno-sintasa:
    • Regulación hormonal por insulina (+)