Metabolismo de los Hidratos de Carbono

La glucosa es el principal sustrato energético en el ser humano, de tal forma que el cerebro y los eritrocitos son totalmente dependientes de la misma para obtener energía. La concentración de glucosa en sangre (glucemia) desempeña, por tanto, un papel central en el metabolismo energético. Esta concentración viene determinada por el ritmo de su utilización por los tejidos, por la cantidad ingerida con la dieta y la sintetizada por el organismo.

Niveles de Glucemia

• Valores normales en ayunas (8 horas): entre 75 y 110 mg/dl.
• Hipoglucemia: <60 mg/dl.
• Glucemia alterada en ayunas: >110 mg/dl (o >100 mg/dl según algunos criterios).
• Diabetes Mellitus (DM): >126 mg/dl en ayunas en dos determinaciones separadas en dos días diferentes, o una determinación casual >200 mg/dl + síntomas de diabetes (poliuria, polifagia y polidipsia).
• Intolerancia a la Glucosa: Glucemia <126 mg/dl en ayunas, pero >140 y <200 mg/dl a las 2 horas post sobrecarga de glucosa, en dos ocasiones.
• Glucemia >200 mg/dl a las 2 horas post sobrecarga de glucosa: diagnóstico de DM.

Hormonas Pancreáticas

El páncreas es una glándula mixta, compuesta por elementos de naturaleza exocrina y endocrina. La porción exocrina, representada por los acinos glandulares, se encarga de la síntesis y secreción del jugo pancreático que se vierte al duodeno durante la digestión. La porción endocrina, representada por los islotes de Langerhans, posee las células que desempeñan un papel fundamental en el metabolismo de los hidratos de carbono.

Tipos de Células en los Islotes de Langerhans

1. Células A (o α): 10-20%, sintetizan Glucagón.
2. Células B (o β): 60-70%, sintetizan Insulina.
3. Células D (o γ): 10-20%, productoras de Somatostatina.
4. Células PP: 10-20%, productoras de polipéptido pancreático humano.

Los islotes almacenan las hormonas en gránulos en sus células respectivas, están rodeados de una abundante trama de vasos capilares e inervados por un gran número de fibras nerviosas vegetativas tanto simpáticas como parasimpáticas. Las hormonas se pueden influir mutuamente a nivel local durante la fase de producción (efecto paracrino).

Funciones Principales de las Hormonas Pancreáticas

1. Promover el almacenamiento en forma de glucógeno y de triglicéridos, de los nutrientes ingeridos con los alimentos (insulina).
2. Movilizar las reservas de energía durante los periodos interdigestivos o en ayunas y durante la realización de un trabajo o ejercicio físico, en situaciones de estrés, etc. (glucagón).
3. Mantener lo más constante posible las concentraciones de glucosa en sangre.
4. Estimular el crecimiento.

Insulina

Biosíntesis, Almacenamiento y Secreción de la Insulina

Se sintetiza en los ribosomas del retículo endoplasmático rugoso (RER) de las células β, en forma de un precursor de vida media corta, la pre-proinsulina, que tras ser escindido por hormonas proteolíticas, libera la proinsulina. Esta es transportada al aparato de Golgi donde se almacena y sufre una nueva escisión produciéndose Insulina y péptido C, que permanecen almacenados en las vesículas de secreción del aparato de Golgi movilizándose hacia la membrana y secretándose por exocitosis a la circulación sanguínea como respuesta al estímulo adecuado.

Acciones Biológicas de la Insulina

En líneas generales, la insulina estimula las reacciones anabólicas de los glúcidos, de los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos, inhibiendo las reacciones catabólicas. Esto se traduce en la síntesis de grandes moléculas para almacenamiento de energía metabólica o bien para su utilización como precursores de moléculas propias con funciones estructurales o reguladoras.

El mecanismo de acción hormonal se ejerce por la unión de la insulina a receptores específicos de la membrana celular de las células diana, lo que pone en marcha una secuencia de reacciones de fosforilación y activaciones enzimáticas que determinan dos vías:

1. En el núcleo, activando y reprimiendo genes se producen proteínas, que entre otras acciones actúan en el crecimiento de los tejidos.
2. Actuación directa, produciendo un transportador de la glucosa: el GLUT-4 y lo lleva a la membrana (acción principal de la insulina) para permitir la entrada de glucosa en la célula.

Transportadores de Glucosa (GLUT)

GLUT-4 es el único dependiente de insulina, está en tejido muscular esquelético y tejido adiposo, y capta el 75-85% de la glucosa en total. El resto de tejidos que no tienen GLUT-4 (1, 2 y 3) son independientes de insulina, y por tanto el consumo de glucosa de estos tejidos también es independiente de insulina.

• GLUT-1: Neuronas y eritrocitos.
• GLUT-3: Cerebro.
• GLUT-2: Células β pancreáticas, hígado, riñón e intestino. Independiente de insulina.

La glucosa entra a través de GLUT-1 y GLUT-3 sin necesitar grandes concentraciones fuera de la célula (1mM es suficiente), con lo que los tejidos que posean estos transportadores consumirán glucosa incluso en hipoglucemia, un mecanismo de protección neurológica y de mantenimiento de la vida de los hematíes ante la hipoglucemia.

Efectos Metabólicos de la Insulina

Tras la ingesta, el aumento de glucosa en sangre estimula la secreción de insulina. La insulina facilita la entrada de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo a través de GLUT-4.

• Músculo: Utiliza la glucosa para su propio consumo y para producir glucógeno (estimulación de la glucógeno sintetasa). También entran aminoácidos para sintetizar proteínas.
• Tejido Adiposo: La glucosa se utiliza para sintetizar glicerol, que junto con los ácidos grasos que también entran se utiliza para sintetizar triglicéridos. Se inhibe la lipólisis y se estimula la lipogénesis.
• Hígado:
  • Aumenta la síntesis de glucógeno.
  • Se inhibe la glucogenolisis.
  • Se inhibe la oxidación de ácidos grasos y la producción de cuerpos cetónicos.
  • Se aumenta la liberación de VLDL, que transportan triglicéridos al tejido adiposo.

En todos los tejidos dependientes de insulina entra también K+ junto con la glucosa. Este efecto es importante en el tratamiento de la hiperpotasemia, ya que la administración de glucosa con insulina reduce la concentración de K+ plasmático/extracelular, protegiendo al corazón de arritmias.

Regulación de la Secreción de Insulina

La secreción de insulina se dispara tras la comida, debido al aumento de la concentración de hidratos de carbono. Tras 2 horas postingesta, la concentración de insulina baja. La tasa de insulina, al comer, puede multiplicarse por diez.

Picos de Secreción de Insulina

• Primario: A los 10 minutos, gracias a la secreción de insulina guardada en las vesículas cercanas a la membrana.
• Secundario: A los 20-30 minutos, gracias a las acumulaciones lejanas a la membrana.

Fases de la Secreción de Insulina

1. Fase Cefálica: Mediada por los nervios vagos, el simple hecho de oler o ver la comida genera una secreción de insulina (estímulos externos, sistema parasimpático).
2. Fase Intestinal (o Gástrica): Ingesta de alimentos. El contacto con la pared del duodeno provoca la secreción de incretinas (GLP-1, GLP-2 y GIP), que estimulan la secreción de insulina.
3. Fase Glucémica: La más importante. El aumento de la glucemia es el mayor estimulador de la insulina. A mayor cantidad de carbohidratos, mayor cantidad de insulina.

Cualquier factor que produzca un aumento de AMPc o IP3, libera calcio y, por lo tanto, secreta insulina. El sistema parasimpático (acetilcolina) y el GLP-1 (glucagón-like-péptide -1) aumentan la secreción de insulina.

Otros Reguladores de la Secreción de Insulina

1. Nivel de glucemia: Principal regulador. La hiperglucemia estimula la secreción de insulina.
2. Aminoácidos: Una comida rica en proteínas aumenta la secreción de glucosa e insulina.
3. Hormonas:
   • Glucagón e incretinas: Estimulan la secreción.
   • Adrenalina y somatostatina: Inhiben la secreción.
4. Sistema Nervioso:
   • Simpático: Inhibe la secreción de insulina (vía AMPc).
   • Parasimpático: Estimula la secreción de insulina.

Glucagón

El Glucagón es producido en los Islotes de Langerhans por las células α. Las células alfa son menos numerosas que las células beta productoras de insulina, por lo tanto, la producción de Glucagón es inferior, aproximadamente una décima parte de la producción de insulina.

Bioquímicamente, es una proteína de una sola cadena de 29 aminoácidos, y tiende a polimerizar formando trímeros. Se inactiva principalmente en el hígado por acción de la enzima dipeptidilpeptidasa (DPP). Su vida media es muy corta, de 3 a 4 minutos.

Síntesis del Glucagón

El Glucagón se forma a partir de una molécula precursora, el Proglucagón (aproximadamente 180 aminoácidos). El proglucagón no solo se sintetiza en las células alfa de los Islotes pancreáticos sino también en las células de la pared del intestino delgado, denominadas células L. El Glucagón se almacena en vesículas para ser secretado cuando sea necesario.

Incretinas Derivadas del Proglucagón

De la rotura del proglucagón producido en las células L derivan las incretinas: Glicentina, GLP-2 y GLP-1 (Glucagón like peptide). Estas hormonas son secretadas a la sangre cuando los alimentos llegan a la pared del intestino y su función es estimular la secreción de Insulina.

GLP-1: Importancia Clínica

GLP-1 se parece químicamente al Glucagón. Su interés clínico radica en su potencial para tratar pacientes con Diabetes debido a sus efectos:

1. Aumenta la secreción de Insulina y disminuye la secreción de Glucagón.
2. Reduce la secreción gástrica y los movimientos del estómago, frenando la digestión gástrica y el paso de glucosa al cuerpo.
3. Disminuye la sensación de apetito (actúa sobre el Hipotálamo). Se investiga su uso en tratamientos contra la obesidad.
4. Aumenta la entrada de glucosa en los tejidos (efecto hipoglucemiante). Podría ser un efecto derivado del incremento de insulina.

Acciones del Glucagón

Las acciones del Glucagón son prácticamente las contrarias a las de la insulina. El Glucagón actúa cuando los niveles de glucemia disminuyen por debajo de 90 mg/dl.

El Glucagón actúa principalmente en el hígado (90% de sus acciones). Su efecto fundamental es romper el glucógeno (glucogenolisis) para que la glucosa salga a la sangre. Inhibe la glucogénesis, la glucolisis anaerobia y aumenta la gluconeogénesis a partir de piruvato, glicerol y aminoácidos.

En el hígado se destruye prácticamente todo el glucagón. El 5% que sale a la sangre a través de las venas suprahepáticas llega a tejidos como el adiposo o muscular, donde tiene un efecto catabólico:

• Tejido Adiposo: Estimula la lipólisis, liberando ácidos grasos y glicerol. El glicerol se utiliza en la gluconeogénesis.
• Tejido Muscular: Se produce ácido láctico que se utiliza para la gluconeogénesis. Los aminoácidos del catabolismo proteico también se utilizan para la gluconeogénesis.

Los ácidos grasos de la lipólisis son captados por el hígado y oxidados a acetil-CoA. Como hay poco piruvato (utilizado para la gluconeogénesis) y mucho acetil-CoA, se producen cuerpos cetónicos en gran cantidad.

Básicamente, el Glucagón vacía el glucógeno hepático.

Regulación de la Secreción de Glucagón

Tras la ingesta, se produce una pequeña subida en la secreción de Glucagón por efecto de hormonas gastrointestinales, como la colecistoquinina (CCK). Cuando la glucosa sube, el Glucagón baja, funcionando al revés que la insulina. Esta bajada dura unas 2 horas. Pasado este tiempo, la concentración de glucosa desciende y aumenta la secreción de Glucagón.

Factores que Regulan la Secreción de Glucagón

• Glucemia: El descenso de los niveles de glucemia por debajo de 5 mmol (90 mg/dl) estimula la secreción de Glucagón. El incremento por encima de este umbral inhibe al Glucagón.
• Aminoácidos: La ingesta de alimentos ricos en proteínas y bajos en carbohidratos estimula la secreción de insulina y Glucagón para evitar la hipoglucemia.
• CCK: Efecto positivo sobre la secreción de Glucagón, aunque no es un efecto importante.
• Adrenalina: Inhibe la secreción de insulina y estimula la de Glucagón.
• Somatostatina: Inhibe la secreción de Glucagón.
• Insulina: Inhibe al Glucagón. El Glucagón no inhibe a la insulina.
• Sistema Nervioso: Tanto el simpático como el parasimpático estimulan la secreción de Glucagón.

Regulación Paracrina en los Islotes

• Células α: Secretan Glucagón, que estimula la secreción de insulina por las células β.
• Células β: Inhiben la secreción de Glucagón.
• Células δ: Inhiben al resto de células.
• Células PP: Inhiben a la insulina.
• GLP-1: Estimula la secreción de insulina e inhibe la de Glucagón.

Resumen del Metabolismo de la Glucosa

El consumo de glucosa en reposo es de unos 10 g/hora. La insulina actúa durante las 2 horas posteriores a la ingesta. La comida se guarda en depósitos orgánicos: hígado, músculo esquelético y tejido adiposo. Después de 2 horas, se empieza a utilizar material de la reserva para aportar esos 10 gramos/hora.

En una comida normal, se absorben 100 gramos de glucosa en 2 horas (50 g/h). La glucemia sube de 5mM a 7mM, estimulando la insulina e inhibiendo el glucagón.

La insulina actúa en músculo esquelético, hígado y tejido adiposo:

• Hígado: Entran 30 g/h de glucosa para producir glucógeno.
• Tejido adiposo y músculo: Entran 14 g/h de glucosa para producir glucógeno, triglicéridos y otros.
• Cerebro: Entran 6 g/h de glucosa.

Pasadas 2 horas, la glucemia baja de 7mM a 5mM, inhibiendo la insulina y estimulando el glucagón. Entra menos o no entra glucosa en esos tejidos.

Resumen del Metabolismo de los Lípidos

Los lípidos son la otra fuente energética, aportando 9 calorías por gramo (principalmente los triglicéridos). Tienen funciones estructurales (membranas celulares) y reguladoras (hormonas, mediadores). Se absorben por el intestino y se sintetizan a partir de hidratos de carbono.

Digestión y Absorción de Lípidos

Los triglicéridos de los alimentos se hidrolizan en el tubo digestivo dando lugar a ácidos grasos libres y monoglicéridos. Estos, en forma de micelas por acción de las sales biliares, se reabsorben de forma pasiva en las células intestinales. Los lípidos deben recircular 4 veces al día (circulación enterohepática: bilis – intestino delgado – vena porta – hígado – bilis).

Los ácidos grasos de cadena corta llegan al hígado por la porta de forma libre. Los de cadena larga y los monoglicéridos se reesterifican a triglicéridos en el retículo endoplasmático liso (REL) de la célula intestinal. Los triglicéridos, ésteres apolares de colesterol y vitaminas liposolubles se incorporan a Quilomicrones, que pasan a través de los vasos linfáticos intestinales al plasma.

El hígado sintetiza triglicéridos a partir de ácidos grasos del plasma o del metabolismo de la glucosa. Los TG hepáticos se incorporan a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y pasan al plasma.

En el endotelio capilar, la lipoproteínlipasa (LPL) libera los ácidos grasos libres de los TG de los Quilomicrones y VLDL. La insulina estimula la síntesis de LPL, favoreciendo la degradación de triglicéridos.

Destinos de los Ácidos Grasos Libres

Los ácidos grasos libres circulan unidos a albúmina y tienen los siguientes destinos:

1. Músculos y otros órganos: Degradados por beta-oxidación a CO2 y H2O en la mitocondria, produciendo ATP.
2. Tejido adiposo: Resíntesis de TG y almacenamiento. La lipólisis libera ácidos grasos libres a la sangre. La lipólisis es estimulada por la adrenalina e inhibida por la insulina.
3. Hígado: Oxidados o convertidos en TG. Un aporte excesivo de ácidos grasos puede dar lugar a hígado graso.

Lipoproteínas y Colesterol

Los lípidos se transportan en el organismo unidos a lipoproteínas.

Nombre	Densidad	Lípido Principal	Apoproteína
HDL	Alta	Fosfolípidos, Colesterol	APO A-I y APO A-II (50%)
LDL	Baja	Colesterol	APO B-100
IDL	Intermedia	Colesterol	Lipoproteína a = Lp(a)
VLDL	Muy baja	Triglicéridos	APO B-100 (10%), APO E, APO C
Quilomicrones	–	Triglicéridos (dieta)	–

El colesterol de los alimentos se encuentra libre y en forma de ésteres de colesterol. Los ésteres se hidrolizan por la lipasa pancreática liberando colesterol, que se incorpora a las micelas mixtas para ser absorbido. En la mucosa intestinal, puede reesterificarse y formar parte de los quilomicrones. En el hígado, las lipasas ácidas hidrolizan los ésteres de colesterol en los remanentes de los quilomicrones. Este colesterol, junto con el de la cubierta de los quilomicrones y el procedente de la neosíntesis de HDL, sigue uno de los siguientes caminos:

1. Excreción a la bilis para formar ácidos biliares.
2. Incorporación a las VLDL, que por acción de la LPL generan IDL y finalmente LDL. Las LDL transportan ésteres de colesterol a las células extrahepáticas con receptores para LDL. Las LDL son captadas por endocitosis y degradadas por enzimas lisosómicas, liberando apoproteínas, ésteres de colesterol y ácidos grasos libres. El colesterol libre queda disponible para la membrana celular o la síntesis de hormonas esteroideas. El exceso de colesterol es reesterificado por la Acil-CoA-colesterol acil transferasa (ACAT) y almacenado.

Riesgo Cardiovascular

El exceso de VLDL, IDL y, fundamentalmente, de LDL, en determinadas condiciones no saludables del organismo, tienen gran facilidad de sufrir oxidaciones. Estas moléculas oxidadas tienen gran capacidad aterogénica, provocando placas de ateroma vasculares en los diferentes órganos que condicionan un aumento del riesgo cardiovascular (ictus, infartos, insuficiencia renal, arteriopatía periférica). El tratamiento actual más importante es con Estatinas.

Las lipoproteínas HDL captan el exceso de colesterol procedente de las LDL y realizan el transporte reverso del colesterol al hígado para ser excretado en la bilis. Unos niveles altos de HDL-colesterol protegen del riesgo cardiovascular, al existir menos LDL que puedan oxidarse.