Destacado miembro de la llamada «Generación del 28», uno de los fundadores de Acción Democrática, y presidente de la República en el período 1964-1969. Fueron sus padres Clemente Leoni, de origen Corso y Carmen Otero Fernández. Sus estudios primarios los realizó en Upata y los de bachillerato en Ciudad Bolívar y Caracas. Cursó estudios superiores en la Universidad Central de Venezuela (UCV), donde comenzó su actuación en la dirigencia estudiantil como presidente del Centro de Estudiantes de Derecho y director de la revista Centro. En febrero de 1928 era presidente de la Federación de Estudiantes de Venezuela cuando se celebró la Semana del Estudiante, suceso que terminó convirtiéndose en una abierta manifestación de protesta contra el régimen de Juan Vicente Gómez. Hecho preso, fue enviado al castillo Libertador de Puerto Cabello. Una vez en libertad, participó en el alzamiento militar del 7 de abril de referido año; pero fracasado el movimiento insurreccional huyó al exterior, dirigiéndose a Colombia.

En 1929, comprometido con la expedición que preparaba Román Delgado Chalbaud a las costas venezolanas para derrocar al gobierno de Gómez, se dispuso a trasladarse a Santo Domingo junto con otros compañeros, pero debido a los inconvenientes sufridos por el barco La Gisela en el que viajaba y que estuvo a punto de naufragar, no pudo unirse a la aventura armada. De regreso a Colombia, fundó junto a Rómulo Betancourt la Agrupación Revolucionaria de Izquierda (ARDI) y firmó el Plan de Barranquilla. A partir del archivo que le fue sustraído de la pensión donde vivía por la policía de Gómez, se elaboró y publicó el denominado Libro Rojo, con el cual el gobierno de Eleazar López Contreras en 1936, pretendió demostrar las presuntas vinculaciones comunistas de los estudiantes expatriados. Muerto Gómez, regresó Leoni a Venezuela en enero de 1936, participando desde su llegada, en las actividades de los sectores políticos de izquierda. Fue uno de los fundadores del Movimiento de Organización Venezolana (ORVE), en el que formó parte de los comités de Política Interna y de Higiene, Trabajo y Asistencia Social. Pese a ser electo diputado al Congreso Nacional por el estado Bolívar le fue anulada su representación por vinculársele con la izquierda, mediante una sentencia de la Corte Federal y de Casación. Disueltos los partidos y las organizaciones sindicales, fue incluido en el decreto de expulsión del 13 de marzo de 1937 y junto con otros 46 dirigentes políticos, fue embarcado en el vapor Flandre con destino a México. De ahí, se dirigió a Panamá y posteriormente a Colombia, donde continuó sus estudios hasta graduarse, el 8 de diciembre de 1938, de doctor en derecho y ciencias sociales en la Universidad de Bogotá.

En junio de 1939 regresó a Venezuela para incorporarse a la actividad clandestina del Partido Democrático Nacional (PDN); en 1941, fue candidato a concejal del Distrito Federal por la parroquia Sucre. Miembro fundador de Acción Democrática (AD), desempeñó siempre los cargos más destacados en su comando nacional.

Con el golpe de Estado de 1945, pasó a conformar la Junta Revolucionaria de Gobierno, a la vez que se desempeñaba en el cargo de ministro del Trabajo; organismo que para este momento iniciaba su vida autónoma con respecto al Ministerio de Comunicaciones. Ratificado en el cargo al asumir Rómulo Gallegos la presidencia de la República, cae prisionero al ser derrocado el gobierno el 24 de noviembre de 1948. Expulsado del país por tercera vez salió para La Habana el 19 de julio de 1949. De ahí pasó a Nueva York y luego Washington, donde el 20 de agosto de 1949 se casó con su prima Carmen América Fernández. Dos años después se residenció en Costa Rica. En 1954 viajó a Bolivia como delegado de la oficina Internacional del Trabajo; en 1956 se trasladó al Perú, pero el presidente Manuel Odría lo hizo deportar y regresó a Costa Rica, donde se encontraba al ser derrocado el gobierno de Marcos Pérez Jiménez (23.1.1958).

Regresó a Caracas el 25 de enero de 1958 y ese mismo año, en la Convención Nacional de Acción Democrática, fue designado primer vicepresidente del partido.

El 7 de diciembre de 1958 fue electo senador por el estado Bolívar, fecha en la que también asumió la presidencia de Acción Democrática, cargo que le entregó Rómulo Betancourt por haber resultado elegido éste último jefe del Estado venezolano. En 1959, fue nombrado presidente de la Cámara del Senado y del Congreso Nacional, en cuyo rol se desempeñó hasta marzo de 1962. En julio de 1963, fue proclamado por su partido como candidato presidencial y el 2 de marzo de 1964, se juramentó en el Congreso como primer magistrado de la Nación. Inició su gobierno con una coalición de partidos llamada la «Amplia Base», donde junto con Acción Democrática, participaron Unión Republicana Democrática y el Frente Nacional Democrático. Su período de gobierno (1964-1969) fue considerado como una etapa de concordia y entendimiento nacional. No obstante, durante el mismo la represión política fue denunciada como excesiva, sobretodo la efectuada en los llamados «teatros de operaciones», en la lucha contra la lucha guerrillera. Al igual que otros políticos y figuras destacadas de nuestra historia, fue masón en grado 33.