Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)

Se administran para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para modificar una función fisiológica. No siempre presentan relación cronológica con el momento de administración del medicamento. Pueden ser desde leves a graves o incluso mortales, y pueden evitarse adaptando la dosis a las circunstancias.

Manifestaciones exageradas de su efecto terapéutico:

• Excesiva hipotensión con vasodilatadores
• Somnolencia con sedantes
• Irritación gástrica con AINE

Efectos que no tienen relación con el efecto terapéutico:

• Nefrotoicidad de los antibióticos aminoglucosidos

Ejemplos de RAM:

• Paracetamol: Hepatotoxicidad aguda por sobredosis
• Aspirina: Hemorragias digestivas y problemas gastrointestinales
• Omeprazol: Cefalea, rash cutáneo y diarrea
• Ibuprofeno/Diclofenaco: Hemorragias digestivas y problemas gastrointestinales. Alteraciones renales en enfermos crónicos.
• Amoxicilina: Diarrea, hipersensibilidad, resistencias
• Metamizol: Agranulocitosis

Clasificación de las RAM

TIPO A: RAM por sobredosis o toxicidad

Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Puede producirse por accidentes infantiles, intentos de suicidio, fármacos con índice terapéutico estrecho. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los betabloqueantes, etc.

RAM por efecto colateral

Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Es consecuencia directa del mecanismo de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos o la somnolencia de las benzodiacepinas como relajantes musculares, etc.

RAM por efecto secundario

Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella. Por ejemplo, la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, la infección por hongos en tratamiento por antibióticos, etc.

TIPO B: Reacción alérgica

Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico. Aproximadamente del 5 al 10% de las reacciones imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares (sensibilidad cruzada), para que se produzca la sensibilización. Ej: un fármaco puede ser muy poco tóxico, aún a dosis elevadas, pero puede ser capaz de matar a mucha población por una reacción alérgica. Ej: penicilina.

TIPO B: Reacción por idiosincrasia

Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas. Ej: Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.

Farmacocinética

Para que un fármaco produzca su efecto debe llegar a su sitio de acción. Es el estudio de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos en el organismo, es decir, la forma en que el organismo afecta al fármaco.

ADME:

Absorción:

Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea. Para que un fármaco ejerza su acción, tiene que conseguir una determinada concentración en plasma. Factores que afectan la absorción: forma farmacéutica, lugar de absorción o vía de administración, eliminación presistémica.

Efecto de primer paso: si el fármaco es completamente absorbido en el estómago, este pasará a través de la vena porta al hígado y será metabolizado antes de llegar a la circulación sistémica.

Distribución:

Proceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales. En el plasma se liga a proteínas (albúminas) en parte y el resto circula en forma de moléculas libres (fracción libre). Factores que modifican: velocidad de distribución, liposolubilidad del fármaco, unión a proteína plasmática, pH, distribución de los fármacos en el SNC, barrera hematoencefálica.

Unión del fármaco a proteínas plasmáticas:

Esta unión es reversible y el fármaco unido se comporta como reservorio, solo la fracción libre, ionizada es la que reacciona con los receptores y produce el efecto, mientras el fármaco esté unido a las proteínas, no puede atravesar la membrana de capilares y no podrá llegar al receptor.

Interacciones fármaco-fármaco por desplazamiento en su unión a las proteínas plasmáticas:

Los fármacos ácidos débiles se unirán primero a la albúmina que tiene carácter ligeramente básico, cuando esta se sature se unirán a lipoproteína. Los fármacos básicos débiles se unirán a la glicoproteína ácida. Esto puede afectar su efecto y puede producir toxicidad. Los fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas (UPP) producen más interacciones y riesgo de toxicidad. Diversas condiciones clínicas pueden afectar a la concentración y calidad de las proteínas (desnutrición, insuficiencia hepática, renal…): a igualdad de dosis, mayor cantidad de fármaco libre y por tanto, mayor efecto farmacológico. Los anticoagulantes orales aumentan el riesgo de hemorragia en presencia de analgésicos que se unen altamente a proteína.

Volumen de distribución:

Suponemos que el fármaco utiliza el agua corporal para distribuirse. Es un parámetro que relaciona la cantidad total de fármaco en el organismo y su concentración en el plasma en el mismo instante. Es una constante del fármaco para cada grupo de población. Constante para cada fármaco: Se elige fármaco por su mayor Vd para que llegue al tejido periférico. Afectan enfermedades como: obesidad, insuficiencia cardiaca, edemas (mayor Vd), desnutrición (menor Vd).

Barrera hematoencefálica (BHE):

Es la principal barrera. Protege el cerebro. Los fármacos pueden llegar al SNC por 2 vías: circulación capilar, líquido cefalorraquídeo. Cohesión de membranas capilares (número de poros muy reducidos). Difusión pasiva (pasan liposolubles) y transporte activo. Factores que alteran la barrera BHE: Mayor paso de sustancias cuando las meninges están inflamadas, ej. penicilinas.

Barrera placentaria:

No existe: cualquier fármaco puede llegar al feto, pero normalmente vuelve a la madre. Cuando el ciclo se rompe, se acumula en el feto. No cruzan fármacos: ionizados de peso molecular > 600 –1000 da, metabolizados o fijados en la placenta: gran equipo enzimático, semejante al del hígado.

Modelo monocompartimental:

Considera el organismo como un compartimento único donde la distribución del fármaco es instantánea.

Modelo bicompartimental:

Este modelo intenta reflejar que la distribución del fármaco en el organismo no es un proceso instantáneo. 2 razones: 1. el distinto flujo sanguíneo en órganos y tejidos 2. la existencia en el organismo de depósitos no acuosos donde llega el organismo y que dificultan el retorno al plasma.

Compartimiento central:

Bien irrigado. Aquí la distribución es instantánea.

Compartimiento periférico:

Metabolismo:

Conversión química o transformación, de fármacos o sustancias endógenas, en compuestos más fáciles de eliminar. Factores que afectan: edad, nutrición, gestación, factores genéticos, vías de administración, dosis, factores patológicos.

Reacciones de fase I:

Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que introducen en la estructura un grupo reactivo que la convierte químicamente más activo (funcionalización).

Reacciones de la fase II:

Suelen ser reacciones de conjugación que por regla general inactivan al fármaco, suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1.

Interacciones por alteraciones del metabolismo:

Inducción enzimática: Es la estimulación específica de la concentración de enzimas. Un inductor enzimático puede acelerar el metabolismo de otros fármacos y hacerlos ineficaces (metabolismo inactivo). El humo del tabaco y el alcohol son inductores.

Inhibición enzimática: Los fármacos inhibidores enzimáticos pueden aumentar la concentración plasmática de otros fármacos y producir efectos tóxicos.