PULVERIZACIÓN

Definición y objetivos

La pulverización se trata de una operación básica que disminuye el tamaño de partículas.

Factores a tener en cuenta en un proceso de pulverización

• Carácterísticas de los materiales

  • Punto de fusión:

     si tiene un punto de fusión bajo. Es crítica conocerla.

  • Estructura:

     si presenta o no polimorfismos. Puede haber una transformación a otro polimorfo más inestable. Es crítica conocerla.

  • Contenido acuoso:

     hay materias primas que tienen el contenido acuoso muy alto

  • Contenido graso:
     hay materias primas que tienen el contenido graso muy alto y se forma una pasta.

• Carácterísticas de los procesos:

   se trata de un proceso exotérmico.

• Carácterísticas de los equipos:

   hay equipos que tiene unido un control de Tª, que pueden evitar cambios a otros polimorfos.

• Carácterísticas de seguridad

Mecanismos

• Impacto

  : se aplica una fuerza en perpendicular a la superficie de la partícula, se emplea cuando la materia prima es muy dura.

• Roce o desgaste:

   se aplica una fuerza paralela que desgasta la superficie de la partícula, de fuera hacia dentro. Materia prima de dureza media.

• Corte:

   empleo de cuchillas. Materia prima blanda.

Equipos

• Molino de martillo o cuchillas:

  para reducir el tamaño de partícula por impacto y/o corte. Se emplea para materia primas duras y blandas (amplio abanico de durezas). También es empleado para materias primas con un punto de fusión alto, porque al realizar un golpe se da un aporte de energía y puede cambiar de estado a otro.

Al generar calor no es idóneo para un material termolábil.

Si presenta polimorfismos no es adecuada porque puede cambiar de un estado de polimorfismo a otro.

El tamaño más pequeño de partículas obtenidos es de 50 micras, no es válido para micronizados porque tienen un tamaño de 1 a 5 micras.

• Molino de bolas:

   se trata de un cilindro y en el interior hay bolas de acero, emplea un mecanismo por impacto.

Se emplea para materias primas duras, con un punto de fusión elevado, un tamaño de partícula obtenido es de 10 micras, tampoco vale para micronizados

Para materias primas termolábiles no es válido porque es un proceso exotérmico que genera calor

No es válido para polimorfos, porque hay transformaciones polimórficas.

• Molino neumático:

   se introduce un chorro de aire a presión, es un aire frío; produce el roce entre partículas. El mecanismo es por roce entre partículas. 

Sirve para materias primas termolábiles, porque el aire es frío y contrarresta el proceso exotérmico.

Podemos obtener un tamaño de partículas de 1 micra, por ello nos sirve para micronizados.

Sirve para polimorfos porque el riesgo es mínimo de un cambio de un polimorfo a otro.

El punto de fusión es indiferente porque controlamos la Tª.

De dureza media.

• Molino coloidal:

   al girar produce el roce entre partículas, tiene un sistema de refrigeración y llega a una micra de tamaño. Para materias primas de dureza media, para polimorfos, micronizados, termolábiles y con punto de fusión elevado y bajo.

TAMIZACIÓN

Definición y objetivos

La tamización consiste en seleccionar las partículas en función de su tamaño, es una operación básica que siempre se va a dar.

Empelaremos dos tamices uno de 1000 micras (partículas A), son el rechazo del primer tamiz y son todas más grandes de 1000 micras y otro de 200 micras, son más grandes de 200; están entre 200-1000 micras y son el rechazo de el tamiz B y el ceanido del A(partículas B)

Un tamiz es un equipo con hilos de acero inoxidable, los huecos entre hilos se llaman luz de malla, lo que pasa por el tamiz se llama ceanido y lo que se queda entre los hilos es el rechazo.

Equipos

Tamizadora:

 son tamices colocados en cascada, uno encima del otro. Se colocan en orden decreciente.

Se llama tamizadora vibratoria y vibra durante un período de tiempo que hace que las partículas se distribuyan por los tamices.

Cuando hacemos el diámetro equivalente aritmético, se hace el sumatorio de del diámetro equivalente multiplicado por el %rechazo

Eficacia del proceso

• Sobrecarga de los tamices:

   los podemos taponar y no hay luz de malla; por ello no se ponen más de 100g.

• Existencia de cargas electrostáticas:

  se adhieren entre ellas las partículas y por ello aumenta el tamaño; lo detecta como una sola partícula y se quedan retenidas.

• Existencia de humedad:

   se adhieren las partículas entre ellas y al tamiz.

• Forma de las partículas:

  si la forma es irregular, hay veces que pueden pasar las partículas y otras no.

• Tiempo del proceso de tamización:

  si dejamos poco tiempo no será suficiente, si lo dejamos más tiempo del debido pueden pasar más partículas por la erosión y partículas que deberían ser rechazo pasan a cernido.

Análisis por microscopía óptica

Procedimiento:

 suspensión de partículas en parafina líquida 0,5-100micras

• Ventajas

  :

  • Más exacta.
  • Podemos conocer la forma de la partícula.
  • Se pueden ver partículas más pequeñas, podemos observar micronizados: 1-5 micrómetros.

• Inconvenientes:

  • Más lento o largo, necesitas medir al menos 100 partículas por triplicado.
  • Más tedioso y lleva más tiempo.

• Formas de expresión

Hay un acuerdo en que si la partícula no es esférica se utiliza un criterio común que es medir el diámetro de Feret:
 se define como la distancia entre dos líneas paralelas entre sí, perpendiculares al ocular y tangentes a la superficie de la partícula.

MEZCLADO

Es una operación básica que se da SIEMPRE.

Definición y objetivos

Se trata de una homogeneización aleatoria de distintas partículas de un sistema.

Mezcla de sólidos

Influencia de las carácterísticas de los sólidos a mezclar

• Carácterísticas físicas

  • Forma:

     una forma esférica será más apropiada y sencilla al mezclar.

  • Granulometría:

     es el tamaño de la partícula; cuanto más grande mayor superficie de rozamiento. De 200-1000 micras.

  • Comportamiento reológico:

     se trata de la fluidez, IC<15% y ángulo de reposo<45º

  • Friabilidad y dureza:
     friabilidad baja por debajo a un 10% (que por cada 100g se erosionen 10g) y dureza alta. Tendré que modular muy bien la velocidad del mezclado, los sólidos se mezclan a Tª ambiente. Para impedir aportes de energía que nos puedan realizar cambios en la morfología. También es importante el tiempo de mezclado.
  • Densidad:
     lo más parecidas entre ellas.
  • Cargas electrostáticas:
     afectan más a las partículas más pequeñas. No interesa que las haya.
  • Humedad:
     se puedan apelmazar y no hay forma de mezclarlas, cuidado con las materias higroscópicas.
• Carácterísticas químicas (ácido-base):
   si no hay agua no hay reacción. Debemos tener en cuenta la humedad
  relativa y tendrá que ser inferior al 50%.
• Proporcionalidad de los componentes: 
  al mezclar varias materias primas no hay ningún problema, salvo que algún componente esté por debajo del 0,5%. Para ello se emplea la técnica de las diluciones sucesivas.

Ejemplo: Si tenemos un componente A 30% B 69,9% y C 0,1%

Podemos mezclar A + B y tendremos 99,9%

Mezclamos 0,1% de C + 0,9% de A+B (mezcla anterior)

1% de la uníón de A+B+C (mezcla anterior) y un 9% de A+B

10% de la mezcla anterior y 90% de A+B inicial

EJERCICIO:
 Se quiere realizar una mezcla con un peso final de 100 000 gramos y de éstos hay 100 gramos a mezclar de saborizante. Comente la técnica de mezclado a emplear.

Tomamos 100g de saborizante y lo mezclamos con 900g de mezcla, obtenemos 1000g y los mezclamos con 9000g de mezcla, tomamos los 10000g de mezcla total con los 90000 finales.

Equipos

Contenedores móviles

• Mezclador rulón:
   tiene forma de cilindro, gira sobre un eje horizontal. Puede ser simple o doble, no es óptimo para mezclar materias primas con granulometrías y densidades distintas; por ello es clásico y no es de elección si tienen esas propiedades distintas.
• Mezclador en doble cono:
   gira sobre un eje en horizontal, no es de elección si hay granulometrías y densidades distintas; porque no garantizamos la homogeneidad (por lo tanto, segrega la no ser homogénea).
• Mezclador en V:
   gira sobre un eje en horizontal, es industrial; la ventaja que tiene es que sí es adecuado para mezclar materias primas con distintas densidades y granulometrías.
• Mezclador BIN:
   gira en diagonal, de acero inoxidable; permite mezclar materias primas con distintas densidades y granulometrías.

Contenedores fijos

• Mezclador sigma:
   tienen palas y son idóneos para mezclas de pastas (sólidos en mezcla de pasta), NO SIRVE PARA MEZCLAR POLVOS SÓLIDOS

Mezcla de líquidos

Hay productos que necesitan mezcla de líquidos como los granulados.

Si son miscibles se mezclan mejor que al no ser miscibles.

Cuando los dos sean hidrófilos o lipófilos se mezclan mejor al ser de la misma naturaleza.

Al ser poco viscosos favorecen el mezclado.

Equipos

• Marcha lenta o baja eficacia: 
  de 30-150rpm; lo más carácterístico es el reactor en el interior habrá una pala. Viene en forma de ancla, hay dos tipos:
  • De palas:
     tiene una pala que gira
  • De movimiento planetario:
     tiene una pala que gira sobre sí misma y recorre el reactor
• Marcha rápida o alta velocidad:
   son de alta eficacia, van de 400-2500rpm. Recomendamos para más viscosos, más miscibles y con una diferencia entre el grado de hidrofilia-lipofilia.
  • De hélice:
     astas libres
  • De turbina:
     astas unidas (túrmix)

GRANULACIÓN

Definición

Se trata de transformar partículas de pequeño tamaño e irregulares (polvo); para obtener partículas más grandes y con tendencia a la esfera y un mayor tamaño de partícula, homogeneidad, menos superficie específica y mayor aptitud para la compresión; hay mejor fluidez, mayor porosidad…

Carácterísticas de los granulados

• Aspectos y carácterísticas organolépticas:
   formas más regulares y el sabor es menor; porque hay menor superficie de contacto.
• Superficie específica:
   disminuye al aumentar el tamaño de partícula.

• Granulometría:

   aumenta al aumentar el tamaño de partícula. 

• Volumen y densidad aparentes:
   aumenta el volumen aparente al ser más poroso, la densidad al ser inversamente proporcional al volumen aparente y por ello disminuye.
• Friabilidad:
   se trata de la capacidad de erosión, tiene mayor capacidad de erosión el polvo que el granulado.
• Comportamiento reológico/fluidez:
   el granulado fluye mejor que el polvo, hay menor superficie específica y fluye mejor; el IC disminuye y el ángulo de reposo disminuye.
• Humedad:
   tiene menor superficie específica para captar humedad el granulado que el polvo
• Aptitud para la compresión: comprime mejor el granulado que el polvo.

Algunas de sus desventajas: implica más coste y tiempo

Tipos de granulación

Vía húmeda

Siempre se emplea solvente durante el proceso.

Siempre lleva aglutinante: es un tipo de excipiente que lo que hace es aglomera. Hay varios tipos:

• Povidona (PVP):
   para granulación húmeda acuosa y orgánica; también seca.
• Carmelosa sódica:
   para granulación húmeda acuosa.
• Gelatina:
   para granulación húmeda acuosa.
• Engrudo de almidón de maíz:
   para granulación húmeda acuosa.

Etapas:

• Pulverización: puede darse o no.
• Tamización: se da siempre.
• Mezclado.
• Preparar la dispersión de aglutinante + disolvente (orgánica o acuosa en función del disolvente).
• Amasado: en esta etapa se incorpora la dispersión de aglutinante sobre la mezcla sólida; se forma la pasta.
• Granulación: se pone la pasta sobre una malla perforada, por los poros sale en forma de esfera (magdallones), el equipo encargado de ello es una granuladora rotativa.
• Secado: eliminamos el solvente; habitualmente en estufa.
• Regularización: obligo a la mezcla a que pase por una determinada luz de malla, no discrimino por tamaño de partícula como en la tamización. Se emplea la granuladora oscilante.

Otros equipos:

• Lecho fluido: se puede llevar a cabo la etapa de aglutinado, mezclado y secado. Evita la contaminación cruzada, pero es caro.
• Granulador de un solo paso:
   mezcla, seca y granula.

Vía seca

No emplea el solvente durante el proceso.

A veces lleva aglutinante y a veces no

Etapas:

• Pulverización
• Tamización
• Mezclado
• Compactación: se emplea la compactadora de rodillos, giran en sentido contrario y transforman la mezcla en una lámina compacta.
• Regularización: tienen una lámina compacta, la rompen y obligan a que las partículas caigan en esa luz de malla.

Ventajas y desventajas de ambos procesos

• Es más larga la de la vía húmeda y más cara.
• Ensucia más la vía húmeda.
• No es válida la vía húmeda para materias termolábiles, bajo punto de fusión.
• Puede absorber agua la materia prima, sobre todo si es higroscópica (si lo es, no podemos emplear la vía húmeda). También que no sea totalmente soluble en el solvente la materia prima o que no sea delicuescente (se disuelve por completo).
• El poder aglutinante en la vía húmeda es mucho mayor que en la seca.

El procedimiento de elección en industria es la granulación seca sin aglutinante, después vía seca con aglutinante y por último la vía húmeda.

DESECACIÓN

Definición y objetivos

No se da siempre, se realiza para eliminar un solvente del sólido.

Tenemos un sólido que queremos secar con una presión de vapor de agua del sólido y presión de vapor de agua en el aire.

• Pvapor H₂O sólido = Pvapor H₂O aire: hay humedad de equilibrio.
• Pvapor H₂O sólido > Pvapor H₂O aire: sale agua del sólido, se seca. Interesan presiones de vapor en el agua bajas, para favorecer el secado.
• Pvapor H₂O sólido < Pvapor H₂O aire: el sólido capta humedad; es higroscópico.

Cinética del secado

dQH₂O/dt: velocidad de pérdida del agua respecto del tiempo.

A a B: periodo de inducción, hay mayor velocidad de pérdida de agua.

Periodo antecrítico (B a C): la pérdida de agua es constante.

Periodo postcrítico (C a D): disminuye la velocidad de pérdida del agua.

Todo fenómeno de pérdida de agua debe terminar en el punto crítico, porque se pierde el agua libre; a partir de ese tiempo se pierde agua ligada (forma parte de su estructura) y si se pierde ya no tendremos un hidrato o hemihidrato… Tendremos otro pseudopolimorfo que no queremos tener.

Equipos

Son equipos térmicos, uno de los más empleados es una estufa.

Tienen bandejas perforadas, son de acero inoxidable; se favorece el intercambio de calor. 

Es un equipo estático, la materia prima no se mueve.

Hay equipos como el de lecho fluido, mezcla, granula y seca.

Es un secador dinámico, porque tenemos la materia prima en movimiento.

El granulador de un solo paso es secador dinámico también; mezcla, seca y granula.

El microondas emite radiación microondas y chocan los iones, por el impacto de los iones se produce energía que se transforma en calor.

No es un equipo térmico, por ello podemos trabajar a bajas temperaturas.

Se suele empelar para materias primas termolábiles, con bajo punto de fusión y con polimorfos.

Los liofilizadores desecan por sublimación en un entorno de vacío.

Ventajas y desventajas de los secadores estáticos y dinámicos

• Tenemos un secado más homogéneo si hay movimiento de las partículas y es más rápido.
• Por fricción hay erosión de las partículas; se produce pulverización; una desventaja grande de los secadores dinámicos, algo que no se da en la estufa, que es más barata.

LIOFILIZACIÓN

Definición y objetivos

Se va a emplear sobre todo para la vía parenteral.

Es un método de secado por sublimación, secamos la materia prima congelando el agua y luego pasándolo a estado de vapor.

Nos permite trabajar a bajas temperaturas, por ello podemos trabajar con polimorfos, termolábiles y con bajos puntos de fusión.

Tiene un elevado coste.

Es muy interesante para materias primas inestables con el agua: vacunas, hormonas, antibióticos…

Etapas

Tenemos 3 etapas: necesitamos tener el agua en estado sólido.

• Fase de congelación:
   disminuimos la Tª a P_atm, la Tª desciende bruscamente hasta -40ºC aproximadamente.
• Fase de desecación primaria:
   en esta etapa se mantiene la baja Tª, pero para poder secar necesitamos bajar la presión atmosférica (aplicación de vacío).
• Fase de desecación secundaria: se mantiene el vacío y se aumenta la Tª, hasta unos 20ºC. Terminamos de eliminar pequeñas trazas de agua. Lo aguantan tanto materias primas termolábiles, con bajo punto de fusión, polimorfos…

La desventaja es que es un proceso largo y muy costoso, con mucho gasto energético. Trabajar a vacío y bajas temperatura es muy costoso.

Equipos

Un liofilizador tiene un túnel con tres compartimientos, uno de congelación, uno de desecación primaria y otro de desecación secundaria

MICROPARTÍCULAS: COACERVACIÓN, MICROGRANULACIÓN Y PELLETIZACIÓN

Definición y objetivos

Las micropartículas son un producto intermedio, se caracterizan por tener forma esférica, un tamaño de 5-1000 micras y la presencia de un núcleo (porta el principio activo) y una cubierta (esta última carácterística es específica de las micropartículas).

Hay dos tipos principalmente: si tienen un núcleo perfecto, microcápsula. Si el núcleo está semidivido, microesfera.

Ventajas:

• Mayor estabilidad:
   no hay interacción con fuerzas electrostáticas, humedad, oxígeno, luz, agua… Por la barrera física que es la cubierta.
• Permite incorporar principios activos incompatibles entre sí. Se basa en la calorimetría. Están físicamente separados por la cubierta.
• Podemos modificar la liberación: cuando pasa a circulación sistémica el principio activo (liberación).

Hay tres tipos de liberación: la diferencia entre ellos es solo la cubierta

• • Gastrosoluble:
     se disuelve la cubierta, se disuelve el activo y se absorbe. Es una liberación inmediata.
  • Gastrorresistente: 
    en el estómago resiste a la acción de los ácidos y será en el intestino cuando se disuelva y absorba. Esta liberación se llama retardada, el tiempo de retardo corresponde con el tiempo de permanencia en el estómago. Este tipo de liberación interesa cuando un principio activo es sensible a pH ácido, esta propiedad puede cambiar el título del principio activo. También cuando hay un paciente con úlceras o gastritis, sobretodo si el principio activo tiene el pH ácido.
  • Insoluble: 
    se trata de un polímero soluble. Por peristaltismo en el estómago y en intestino forma poros en la cubierta y hace que se disuelva el principio activo, sale por difusión, no por disolución como los dos anteriores. Es más rápida la disolución, pero la liberación es más sostenida y es por tanto prolongada.

Ventajas:
se suelen emplear para enfermedades crónicas o tratamientos prolongados, porque reduciremos la posología, sobre todo en polimedicados.

Coacervación

Tenemos un solvente (siempre que se pueda agua preferiblemente), en el cuál el ppo. Activo es insoluble y el polímero o recubierta sea soluble. Provocamos la insolubilización del polímero, para ello hay varias formas:

• Cambio de pH
• Cambio de Tª

Tenemos el principio activo separado del disolvente, el polímero disuelto en el solvente y solvente.

El polímero tiene capacidad filmógena, capacidad para formar un film o película. Se quedan unidas las partículas de polímero hasta que se forma la cubierta.

Por último, para separar el sólido del líquido, realizamos una filtración y ya tendríamos la partícula formada.

Microgranulación

Se forman unas semillas o gránulos inertes, por GRANULACIÓN HÚMEDA ACUOSA. Añadimos el adherente, que ayuda a que el gránulo se adhiera el principio activo. El recubrimiento se trata de la última etapa, se recubre con el polímero en función del objetivo a buscar. Empleamos para ello el lecho fluido.

Pelletización

Es parecido a una granulación, pero NO HAY AGLUTINANTE, se mezcla fármaco, diluyente y agua. A continuación, tenemos una extrusión (granulación), esferonización y secado. Por último, el recubrimiento, también en función de la naturaleza del polímero. El equipo también es el lecho fluido.