Inmunodeficiencias

Las inmunodeficiencias son trastornos del sistema inmunitario que lo hacen incapaz de defender eficazmente al cuerpo contra infecciones y enfermedades. Se clasifican en dos categorías principales: primarias y secundarias.

Inmunodeficiencias Primarias

Las inmunodeficiencias primarias son causadas por defectos genéticos que afectan el desarrollo y la función de las células del sistema inmunitario. Son enfermedades raras, a menudo hereditarias, que se manifiestan desde el nacimiento o la infancia.

1.1 Anomalías en Células Madre

Las células madre hematopoyéticas, precursoras de todas las células sanguíneas, incluyendo las del sistema inmunitario, pueden verse afectadas por mutaciones genéticas. Dependiendo del tipo de célula madre afectada, se verán afectadas diferentes líneas celulares. Por ejemplo, si la mutación afecta a la célula madre linfoide, se verán afectados los linfocitos T y B, lo que puede resultar en una Inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID). La SCID es causada por anomalías en las enzimas RAG-1 y RAG-2, esenciales para la reordenación del ADN en las regiones variables de las inmunoglobulinas y el receptor del linfocito T.

1.2 Anomalías en Linfocitos T

Las mutaciones que afectan a los linfocitos T pueden afectar tanto su número como su función. Estas mutaciones pueden afectar indirectamente al número de linfocitos B activos y a la producción de inmunoglobulinas por las células plasmáticas. Clínicamente, las anomalías en los linfocitos T se manifiestan con infecciones fúngicas recurrentes y una respuesta de hipersensibilidad retardada disminuida. Algunos ejemplos de inmunodeficiencias por anomalías en linfocitos T son:

• Síndrome de DiGeorge: Anomalías en la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, con reducción de linfocitos T CD4+ y anomalías en el desarrollo del timo.
• Síndrome del Linfocito Desnudo Tipo I o Deficiencia de TAP-2: Anomalías en el transportador del sistema de presentación antigénica, lo que reduce las moléculas MHC I en la superficie celular y disminuye los linfocitos CD8+ funcionales.

1.3 Anomalías en Linfocitos B

Las anomalías en los linfocitos B representan más del 80% de las inmunodeficiencias primarias. Estas anomalías pueden ser genéticas y heredables, y provocan alteraciones en uno o varios isotipos de inmunoglobulinas producidas. Algunos ejemplos de inmunodeficiencias por anomalías en linfocitos B son:

• Agammaglobulinemia de Bruton: Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que afecta al gen de la tirosina cinasa de Bruton (BTK). Se caracteriza por un número muy bajo de linfocitos B y una disminución en la producción de todos los isotipos de inmunoglobulinas.
• Deficiencia Selectiva de IgA: Es la patología por inmunodeficiencia más habitual, afectando a 2 de cada 100 personas. Es producida por anomalías en varios genes que afectan la señalización del cambio de isotipo en los linfocitos B. Las concentraciones de otros isotipos de inmunoglobulinas son normales.
• Inmunodeficiencia con Hiper IgM: Defecto en el gen que codifica el ligando CD40 de los linfocitos T, que participa en la activación de los linfocitos B. No se produce el cambio de isotipo a IgG, IgA e IgE, lo que resulta en concentraciones elevadas de IgM y carencia de los otros isotipos.

1.4 Anomalías en Fagocitos y Linfocitos Tc

Las anomalías en fagocitos y linfocitos citotóxicos (Tc) pueden ser el resultado de deficiencias en otras células del sistema inmunitario, como los neutrófilos y los linfocitos citolíticos naturales (NK). Estas anomalías afectan la capacidad de destruir microorganismos y la capacidad de interactuar con otras células del sistema inmunitario. Se pueden clasificar en dos grupos:

• A. Anomalías que interfieren con la capacidad de destruir microbios:
  • Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC): Falta de enzimas y especies reactivas de oxígeno (ROS) necesarias para la degradación de microorganismos.
  • Síndrome de Chediak-Higashi: Concentraciones normales de enzimas y ROS, pero un defecto en la membrana de los orgánulos impide la fusión de los lisosomas con los fagosomas.
  • Deficiencia del Receptor INF-γ: Afecta la respuesta de las células fagocíticas al interferón gamma (INF-γ).
• B. Anomalías que inhiben la función de las células accesorias y su capacidad de migración e interacción con otros tipos celulares:
  • Deficiencia de Adhesión Leucocitaria: Los fagocitos no pueden migrar ni activarse correctamente, lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones recurrentes.

1.5 Anomalías en el Sistema del Complemento

El sistema del complemento es una parte esencial de la respuesta inmunitaria innata. Las deficiencias en este sistema pueden afectar tanto a la respuesta innata como a la adaptativa. Existen muchas anomalías en los genes que codifican los componentes del complemento o las enzimas reguladoras, lo que aumenta la sensibilidad a las infecciones y el riesgo de padecer enfermedades inmunitarias. Se pueden clasificar en dos grupos:

• A. Anomalías en la Vía Alternativa y la Vía de las Lectinas: Aumentan la sensibilidad a la infección. La deficiencia en C1, C2 y C4 provoca una capacidad defectuosa para eliminar inmunocomplejos, lo que aumenta el riesgo de enfermedades de hipersensibilidad tipo III y lesiones en riñones, articulaciones, piel y vasos linfáticos.
• B. Anomalías en la Vía Clásica: No suelen estar asociadas a un aumento de la sensibilidad a la infección, excepto las causadas por bacterias encapsuladas. Esto se debe a que se requiere la actuación simultánea de anticuerpos, complemento y neutrófilos para opsonizar y matar a bacterias encapsuladas.

Deficiencia en C3

C3 es una proteína central en las tres vías del complemento. Su deficiencia provoca diversos problemas, como infecciones recurrentes y enfermedades por la formación de inmunocomplejos.

Deficiencias en Componentes Reguladores

El angioedema hereditario es un ejemplo de deficiencia en un componente regulador del complemento. La baja concentración del inhibidor de C1 hace imposible controlar la vía clásica de activación del complemento, lo que resulta en episodios inflamatorios incontrolados graves que pueden afectar al sistema respiratorio, gastrointestinal o vascular.

Inmunodeficiencias Secundarias

Las inmunodeficiencias secundarias son causadas por factores ambientales que afectan al sistema inmunitario. Pueden ocurrir en cualquier etapa de la vida, cuando se produce la interacción con el agente causal. Algunos factores que inducen inmunodeficiencias secundarias son:

• Tratamientos terapéuticos
• Infecciones
• Cáncer
• Estado de salud en general

1. Secuelas Fisiológicas

Factores que afectan a la salud general y pueden afectar a la respuesta inmunitaria:

• Estrés: Disminuye el estado de salud general y deteriora la función inmunitaria.
• Desnutrición: Disminuye la capacidad del sistema inmunitario para controlar las infecciones. La deficiencia de aminoácidos como la glutamina, así como de minerales como el zinc, selenio y hierro, y de vitaminas como la A, B6, C y E, puede provocar inmunodeficiencia.

2. Tratamiento Terapéutico

Numerosos fármacos disminuyen o suprimen de forma intencional o como un daño colateral la respuesta inmunitaria. Algunos ejemplos son:

• Transplante: El tratamiento inmunosupresor para prevenir el rechazo del transplante aumenta la susceptibilidad a infecciones oportunistas.
• Tratamientos para enfermedades autoinmunitarias: Los fármacos inmunosupresores utilizados para tratar enfermedades autoinmunitarias pueden aumentar la susceptibilidad a infecciones oportunistas.
• Tratamientos oncológicos: La quimioterapia y la radioterapia, utilizadas para tratar el cáncer, alteran la respuesta inmunitaria ya que van dirigidos a células con elevadas tasas de división.

3. Infecciones

Muchos microorganismos evaden la respuesta inmunitaria y algunos producen inmunosupresión. Algunos mecanismos por los que las infecciones pueden causar inmunodeficiencia son:

• Producción de enzimas que degradan las inmunoglobulinas y los componentes del complemento a nivel local.
• Interferencia con las funciones de los fagocitos, como la fusión de los fagosomas con los lisosomas y la producción de sustancias microbicidas.
• Infección de células inmunitarias, como el VIH.
• Infección de células que no expresan moléculas MHC I ni MHC II, como los eritrocitos en el caso de la malaria.
• Influencia sobre la diferenciación de los linfocitos T a Th1 o Th2, según sea menos eficiente frente al propio patógeno.

VIH

El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) destruye los linfocitos T CD4+, produciendo el Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). El VIH también puede infectar y matar a los linfocitos T CD8+ y a los monocitos a medida que progresa la infección. La pérdida de los linfocitos T CD4+ produce una disminución gradual de la respuesta humoral y celular, lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones oportunistas. El VIH/SIDA es un problema de salud pública mundial, con millones de personas infectadas y fallecidas a causa de la enfermedad. Existen fármacos antirretrovirales que pueden controlar la infección y mejorar la calidad de vida de las personas con VIH.

4. Cáncer

El cáncer puede ser consecuencia de un fallo en el sistema inmunitario, ya que las células cancerosas no son propias del organismo y no expresan tanto MHC I como las células normales. La proliferación y diferenciación celular están reguladas por un programa genético controlado por estímulos extracelulares. La alteración de este sistema de control es la base genética del cáncer. El cáncer se produce por la acumulación de mutaciones que afectan a las células somáticas durante la vida de un organismo, haciendo que éstas proliferen de forma incontrolada. La mayoría de los cánceres comienzan en una sola célula que ha acumulado mutaciones en varios genes diferentes. El que una célula se convierta en cancerosa dependerá de varios factores, como agentes químicos e ionizantes, errores durante la duplicación celular del ADN e interacción de ciertos agentes virales con el genoma. Existe evidencia de que el sistema inmune identifica y destruye células tumorales, previniendo la aparición de tumores. Un fallo en este sistema puede llevar a la malignización del tumor.

Malignización Celular y Sistema Inmune

Los genes relacionados con el cáncer pueden ser de tres tipos:

• Inductor: Regulan la proliferación celular. Normalmente están presentes y son funcionales en todas las células en forma de proto-oncogenes, pero se convierten en oncogenes cuando modifican su actividad normal.
• Supresor: Inducen mutaciones que conducen a la pérdida de la capacidad proliferativa celular. A diferencia de los genes inductores, los genes supresores de tumores están normalmente activos para evitar el crecimiento incontrolado de la célula. La pérdida de estos genes (o su falta de expresión) es un evento común en muchos tumores.
• Regulador de la apoptosis: La apoptosis es un mecanismo primordial en la eliminación de células que sufren alteraciones incompatibles con el desarrollo de su actividad normal.

Teoría de la Vigilancia Inmunológica

La teoría de la vigilancia inmunológica postula que existe un mecanismo que permite evitar el cáncer. Esta teoría, propuesta por Burnet, afirma que las células tumorales expresan antígenos que no están presentes en las células normales, lo que permite al sistema inmune reconocerlas como extrañas y destruirlas. Existen evidencias que apoyan esta teoría, como la estrecha relación entre la aparición y desarrollo de cánceres y el estado funcional del sistema inmune, la mayor incidencia de cánceres en personas con inmunodeficiencias, la eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer y la presencia de infiltración celular, principalmente linfocitos y macrófagos, en tumores.

Mecanismos Efectores Antitumorales

El sistema inmune utiliza varios mecanismos para combatir el cáncer:

1. Acción antitumoral de los linfocitos T: Las células T CD4+ y CD8+ tienen la capacidad de inducir resistencia contra el crecimiento tumoral. Las células CD8+ ejercen un efecto antitumoral directo debido a su capacidad citotóxica, mientras que las células CD4+ median su efecto a través de la producción de citocinas.
2. Acción antitumoral de las células NK: Las células NK tienen una importante capacidad de lisis de células tumorales in vitro e in vivo. Los tumores infiltrados con células NK suelen tener un mejor pronóstico.
3. Acción antitumoral de los macrófagos: Los macrófagos son constituyentes importantes del infiltrado celular de los tumores y pueden afectar al crecimiento tumoral por varias vías. Pueden inhibir directamente la proliferación de células tumorales y atacarlas directamente, solos o en cooperación con otros mecanismos efectores.
4. Acción antitumoral de mediadores solubles de la respuesta inmune: Los mediadores solubles más efectivos son el interferón gamma, la interleucina 2 y el factor de necrosis tumoral. La respuesta inflamatoria antitumoral también produce otros muchos factores solubles que inhiben el crecimiento y desarrollo tumoral.

Antígenos Tumorales

Algunos mecanismos de oncogénesis conllevan la alteración estructural de genes implicados en la diferenciación y/o proliferación celular, lo que da lugar a la aparición de proteínas alteradas que actúan como antígenos. Los antígenos tumorales se dividen en dos grandes grupos:

1. Antígenos específicos de tumores (TSA): Solo aparecen en tumores y generalmente se asocian a mutaciones. En general son proteínas citosólicas con alteraciones estructurales.
2. Antígenos asociados a tumores (TAA): Son componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma aberrante. Incluyen antígenos de origen viral, antígenos de reactivación de genes embrionarios, proteínas oncogénicas e idiotipos.

Mecanismos de Evasión de la Respuesta Inmunológica

Las células neoplásicas son capaces de crecer a pesar de los mecanismos de control inmunológico. Utilizan diversos mecanismos para evitar el reconocimiento y destrucción por parte del sistema inmune:

1. Ignorancia de los antígenos tumorales: En algunos casos, los antígenos tumorales no son presentados al sistema inmune, por lo que éste no responde. Esto puede ocurrir en tumores cuyos antígenos no llegan a los ganglios linfáticos, son endocitados o se encuentran en lugares inmunoprivilegiados.
2. Baja inmunogenicidad: Un descenso de las moléculas HLA de la membrana celular puede impedir el reconocimiento inmunológico por linfocitos CD8+ de las células tumorales, lo que impide la generación de una respuesta inmune eficaz.
3. Supresión de la respuesta inmune inducida por el tumor: Las células tumorales pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la respuesta inmune, como complejos Ag-Ac preformados e IL-10.
4. Inducción de tolerancia por parte del tumor: Puede ocurrir en tumores que carecen de ciertas moléculas de coestimulación (CD28) o por la inducción de células de tipo supresor.
5. Sobreexpresión de FASL por las células tumorales: FASL induce apoptosis y muerte de las células del sistema inmune que acuden al tumor, bloqueando su acción protectora.

Aspectos Inmunológicos de las Metástasis

Capacidad metastatizante y heterogeneidad -> principales problemas

La invasión y metastatización tumoral se considera un proceso multifásico.

Dentro de la masa tumoral aparece una célula modificada, con capacidad para penetrar la membrana basal, entrar en el torrente vascular, y migrar para implantarse en un nuevo órgano.

Posibilidades:

1) Que la metástasis se desarrolle concomitantemente con una respuesta inadecuada efectora.

2) Que las células que originan las metástasis poseen características diferentes a las del tumor del que proceden.

Inmunoterapia

Las nuevas estrategias en la inmunoterapia tienen como objetivo potenciar la respuesta inmune frente al tumor.

Activación inespecífica del sistema inmune

Utilización de citocinas (IL-2)

Utilización de anticuerpos monoclonales

Mediante vacunas utilizando virus oncogénicos a partir de células tumorales modificadas o alteradas genéticamente.

Mediante terapia génica introduciendo genes capaces de modular la actividad de la célula tumoral.

Estimulando células dendríticas cargadas con péptidos del propio tumor y administradas de nuevo al individuo.